## 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由基因突变所引发的遗传性疾病，常见于如LDLR基因突变。此类患者从出生起就面临极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，进而导致早期的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅凭LDL-C的水平难以有效区分FH患者与普通高胆固醇血症（HC）个体。此外，FH的临床诊断依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测尚未普及，并且在部分患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）中DLCNS可能会出现漏诊。因此，亟需一种更高效的生物标志物以辅助诊断。

在本项目中，FH患者被划分为遗传确诊（genFH，n=114）和临床诊断（clinfH，n=22）。我们的对照组包括来自意大利、俄罗斯等地的健康人群（n=586）及普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

## Olink蛋白组学在标志物筛选中的关键角色

通过Olink蛋白组学，从264种蛋白中迅速筛选出FGF-5，其NPX值在FH患者中显示出超过两倍的显著差异（log2FC1，P<0.001），且ROC曲线下的曲线面积（AUC）达到0.99。利用机器学习模型，我们将Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为主要预测因子（重要性评分最高），并排除了其他蛋白的干扰（如BMP-6、CASP-8）。在意大利、俄罗斯和荷兰的独立队列中，FGF-5的表达趋势保持一致，为后续的ELISA验证奠定基础。

## 亮点结果

FGF-5在FH患者中显著升高，基因诊断高胆固醇血症患者组（genFH）与对照组的比较显示：genFH组中的血浆FGF-5水平（NPX值）是对照组的近两倍（log2倍数变化1，P<0.001）。ROC曲线下面积（AUC）达到0.999（95% CI: 0.989-1.000），其特异性和敏感性接近完美。此外，在独立验证队列（俄罗斯）的结果也一致，AUC达到1.000。

尽管在匹配LDL-C的genFH与HC比较中，FGF-5仍具显著区分能力（AUC=0.969）。机器学习模型进一步识别出其他差异蛋白，例如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5则在所有队列中均为一致且显著的标志物。

## 生物学意义与机制探讨

FGF-5在细胞增殖和分化中发挥着重要作用，结合FGFR受体后可激活MAPK及Ras等信号通路，这与FH患者的白细胞端粒缩短及心血管重塑可能存在关联。在临床应用方面，此方法可以弥补DLCNS的不足，FGF-5或能辅助识别LDL-C中度升高但DLCNS评分偏低的FH患者。另一方面，在资源有限的地区，FGF-5检测可作为FH筛查的首选工具，替代遗传检测。

## 结语

本研究结合Olink血浆蛋白组学与机器学习方法，发现FGF-5是一个有前途的FH诊断生物标志物。FGF-5在有效区分FH患者（包括基因证实和临床诊断的病例）与健康个体及普通控制组中具有重要意义，为FH的早期诊断及管理提供了新的思路。未来的研究应进一步验证FGF-5的临床应用价值，例如开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白联合评分）以提高诊断效率，探索FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，并推动FGF-5检测的临床转化，加强对遗传检测的补充。

然而，本研究亦存在一定的局限性，尤其是在FH队列规模较小的情况下，仍需在更大规模的队列中进行验证。同时，本研究主要针对高加索人群，需进一步扩展至其他种族。此外，FGF-5在FH中的具体作用机制尚待进一步研究。

通过对FGF-5的研究，未来我们期待在避免疾病发作的道路上，与尊龙凯时人生就博一起携手前行，为每位患者的健康贡献力量。